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Chalconas são compostos intermediários essenciais para a biossíntese dos flavonóides em plantas e têm demonstrado uma grande variedade de efeitos farmacológicos. Em vista disso, um dos objetivos deste trabalho foi estudar a atividade antitumoral das hidroxichalconas em células murinas de melanoma B16-F10. Foi analisada a viabilidade celular em células tumorais e em células não-tumorais (VERO), bem como, o mecanismo de morte celular. Observou-se que as hidroxichalconas 1, 3 e 13 reduziram a viabilidade celular da B16-F10, em 98%, 75% e 50%, e das células VERO em 83%, 39% e 30%, respectivamente, quando comparadas com o grupo controle. Apenas as hidroxichalconas 1 e 3 induziram a fragmentação do DNA e a hidroxichalcona 1 mostrou o menor valor de IC50 em 24 e em 72 horas, nas concentrações de 57µM e 12µM, respectivamente. A hidroxichalcona 3 apresentou o menor valor de IC50 em 48h, 28µM. Através de ensaios anteriores com análogos metoxilados no anel A, pode-se sugerir que os grupos hidroxila, presentes somente neste anel, sejam responsáveis pela citotoxicidade dos compostos 1 e 3. Desta forma, estas hidroxichalconas mostram-se promissoras para a continuidade dos estudos de mecanismo de ação. Outra proposta deste trabalho foi a busca por compostos anti-tuberculose, através do estudo da atividade de 22 naftilchalconas sobre a proteína tirosina fosfatase A de Mycobacterium tuberculosis - PtpA, que está relacionada com a virulência da bactéria. Os compostos mais ativos apresentaram valores de IC50 de 8,4±0,9 M (22), 23,1±1,6 M (29) e 39,5±1,1 M (14). A análise da estrutura-atividade revelou que o fator predominante para a atividade dessas moléculas é a posição e a natureza dos substituintes no anel A, e o padrão de substituição do anel B pelos grupos 1 ou 2-naftil. O estudo cinético desta família de compostos indicou que o mecanismo de inibição ocorre de forma competitiva no sítio ativo e, através de modelagem molecular, verificamos como ocorre o reconhecimento dos inibidores pela proteína, através de estudos de docking da PtpA com os inibidores. Estes estudos revelaram que a posição das metoxilas presentes no anel A são essenciais para a atividade das moléculas, pois estas fazem ligação hidrogênio com os resíduos de aminoácidos Arg17, His49 e Thr12; e o anel B contendo o grupo 2-naftil faz interações hidrofóbicas com o Trp48, do tipo p stacking, mais fortes se comparadas ao grupo 1-naftil como anel B. Considerando o conjunto de resultados obtidos, estas naftilchalconas mostraram ação específica como inibidoras da MPtpA. |
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