|
Abstract:
|
O presente estudo avaliou os efeitos antinociceptivos de um antagonista seletivo e não peptídico do receptor transmembrana de quimiocinas CXCR2, o SB225002 e 33 N,N-diariluréias, análogos sintéticos preparados utilizando ferramentais racionais utilizadas em química medicinal. Foram avaliados frente a diversos modelos experimentais de dor em camundongos. A nocicepção espontânea via a administração i.p. de SB225002 causou uma redução consistente e dose dependente das constrições abdominais induzidas por ácido acético, visto que não afetou significativamente a nocicepção induzida pela formalina, pela capsaicina, pelo glutamato ou pelo éster de phorbol. O tratamento sistemático com SB225002 reduziu impressionantemente a nocicepção espontânea induzida por 8-Br-cAMP, ou a hipernocicepção mecânica induzida pela prostaglandina E2 (PGE2), pela epinefrina, ou pela quimiocina KC. No modelo da carragenina o SB225002 foi eficaz em impedir a hipernocicepção mecânica, quando administrado por vias i.p., i.t ou i.c.v., ou mesmo quando co-administrado com o carragenina na pata do rato, indicando locais periféricos e centrais da ação para o SB225002. Além, o tratamento via i.p. com SB225002, reduziu significativamente o aumento na atividade da mieloperoxidase (MPO) ou a elevação de IL-1(beta), de TNFa ou de níveis do KC depois da injeção da carragenina. Quando examinada nos modelos crônicos da dor induzidos pelo complexo adjvante de Freund (CFA) ou pela constrição parcial do nervo ciático (CPNC), a administração repetida de SB225002 indicou efeitos antinociceptivos proeminentes e duradouros. Notável que SB225002 não induziu efeitos centrais inespecíficos, como avaliados nos testes do campo aberto ou de rota-rod ou mesmo nas respostas da latência para estímulos térmicos. As 33 N, N-diariluréias sintetizadas, foram avaliadas frente ao modelo de hipernocicepção mecânica induzido pela carragenina; onde nove compostos (A00, A03, A04, A05, A07, A08, A09, A16 e A28) apresentaram melhor eficácia, mas potência inferior ao valor encontrado para o SB225002, utilizado como modelo no presente estudo. Embora os neutrófilos sejam implicados fortemente em eliminar os micróbios patogénicos, o recrutamento excessivo pode causar dano tecidual. Conseqüentemente, reduzir o influxo celular durante um processo inflamatório pode ser um alvo potencial para tratar as doenças inflamatórias intestinais, porque o receptor CXCR2 está diretamente envolvido na migração dos neutrófilos, este estudo também avaliou se o tratamento terapêutico sistemático com o antagonista seletivo de quimiocinas, o receptor CXCR2, o SB225002 melhora a colite experimental, que foi induzida nos ratos pelo ácido 2.4.6-trinitrobenzeno sulfônico (TNBS). Os 09 compostos análogos sintéticos mais efetivos serão avaliados neste modelo futuramente. Nossos dados confirmam o importante papel exercido pelas quimiocinas nos processos que envolvem a dor, indicando que o antagonista seletivo para o receptor CXCR2, o SB225002 e seus 09 compostos análogos sintetizados que apresentaram eficácia superior ao SB225002, podem representar alternativas interessantes e inovadoras para a gerência de estados dolorosos agudos e crônicos. |
