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Abstract:
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Os ratos das linhagens isogênicas Lewis (LEW) e spontaneously hipertensive rats (SHR) diferem em uma série de aspectos comportamentais, incluindo a emocionalidade e o consumo de etanol. Um estudo prévio de QTL (locus para características quantitativas) identificou, em sub-linhagens LEW e SHR francesas, uma região genômica (Ofil1) fortemente associada à locomoção central no campo aberto (CA). Deste modo, neste estudo, utilizando sub-linhagens LEW e SHR brasileiras, nós realizamos uma primeira análise de QTL para comportamentos relacionados à emocionalidade e ao consumo de etanol seguida de uma segunda análise, somente em fêmeas, para comportamentos relacionados à ansiedade, considerando as fases do ciclo estral. Além disso, nós utilizamos a abordagem de genes candidato para avaliar o potencial envolvimento de dois genes (Snca e Tac1r) com o QTL Ofil1. Os resultados mostraram que Ofil1 está presente nos machos das sub-linhagens LEW e SHR brasileiras. Além dele, foram encontrados quatro outros QTL significativos e seis sugestivos, influenciando comportamentos relacionados à ansiedade nos testes do CA e da caixa branca/preta (CBP) e o consumo de etanol. Em fêmeas, foram encontrados 10 QTL sugestivos e nenhum significativo. A segunda análise de QTL demonstrou que as fases do ciclo estral parecem influenciar a expressão de Ofil1, pois somente as fêmeas em diestro-proestro apresentaram efeito sugestivo de Ofil1. Além disso, a análise por ciclo revelou dois QTL significativos nas fêmeas em diestro-proestro e um nas fêmeas em estro-metaestro. Na abordagem de genes candidatos, os animais LEW, mais "ansiosos", tiveram maiores níveis de expressão do gene da a-sinucleína (Snca), no hipocampo, quando comparados aos animais SHR. Um polimorfismo encontrado na posição +562 deste gene parece estar associado ao comportamento de aproximação do centro do CA. Por fim, o metilfenidato (MFD), uma droga que atua no sistema dopaminérgico, aumentou a esquiva de ambas as linhagens do centro do CA, sugerindo que mecanismos dopaminérgicos estão envolvidos neste comportamento. Estes resultados confirmam a presença de Ofil1 nas sub-linhagens LEW e SHR brasileiras, sugerindo que ele não apresenta um efeito pleiotrópico sobre a emocionalidade e o consumo de etanol. A expressão deste QTL parece ser condicionada por fatores ligados ao ciclo estral em fêmeas. Diversos outros QTL foram encontrados ao longo do cromossomo 4 para comportamentos do CA, CBP e consumo de etanol, confirmando a importância deste cromossomo na busca de genes relacionados à emocionalidade e ao consumo de etanol. O gene da a-sinucleína parece estar envolvido na regulação do comportamento de esquiva do centro do CA. O experimento farmacológico com o MFD sugere que a baixa ativação dopaminérgica pode diminuir a locomoção central, corroborando o papel da a-sinucleína neste comportamento. Several studies show significant comorbidity between anxiety, depression and ethanol abuse, in both pre-clinical and clinical studies, although the neurobiological basis of this process remains uncertain. The influence of genetic factors is commonly demonstrated for these behavioral traits. The inbred rat strains Lewis (LEW) and Spontaneously Hypertensive Rats (SHR) are known to differ for several anxiety, depression and alcoholism-related behaviors, one of which (inner locomotion in the open-field, OF) is strongly influenced by a locus on rat chromosome 4 (named Ofil1). Thus, in this study, we aimed to identify quantitative trait loci (QTL) on this same chromosome influencing different behaviors related to the aforementioned human psychopathologies. Moreover, a second QTL analysis was performed only with females considering their estrous cycle. Besides that, we have investigated potential molecular and physiological links between two genes localized in the Ofil1 region, Snca (a-synuclein) and Tac1r (NK1 receptor), and the behavioral differences observed between LEW and SHR rats. The QTL analysis revealed five significant loci on chromosome 4 in males. There were no significant loci in females, but 10 loci reached suggestive threshold. The second QTL analysis revealed that Ofil1 expression may be dependent on factors such as estrous cycle in females. LEW rats were more fearful than SHR's and also consumed higher quantities of alcohol than SHR rats. a-synuclein mRNA and protein concentrations were higher in the hippocampus, but not in the hypothalamus, of LEW rats. A novel single nucleotide polymorphism identified in the a-synuclein gene between these two rat strains was correlated with central locomotion in the OF, suggesting that this nucleotide exchange might participate in the differential expression of a-synuclein between LEW and SHR rats. Finally, methylphenidate elicited a decrease in the approach towards the center of the OF, suggesting that this behavior is regulated, at least in part, by dopaminergic mechanisms. |
