Antagonistas adenosinérgicos revertem prejuízos cognitivos em modelo animal do transtorno de déficit de atenção

Abstract

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns em crianças e adolescentes, afetando cerca de 2 a 12% das crianças em idade escolar. A linhagem de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) tem sido utilizada como principal modelo animal para o estudo deste transtorno, já que estes animais apresentam características comportamentais (hiperatividade, impulsividade e prejuízo atencional) e neuroquímicas semelhantes às observadas neste transtorno em humanos. Trabalhos recentes demonstraram que a administração de cafeína, um antagonista adenosinérgico não seletivo, reverteu os prejuízos apresentados pelos ratos SHR nas tarefas de aprendizado espacial e de memória social. Sendo assim o objetivo do presente estudo foi caracterizar o prejuízo apresentado por ratos SHR machos e fêmeas na tarefa de reconhecimento de objetos quando comparados aos ratos Wistar (WIS). Investigamos ainda o efeito agudo do metilfenidato, cafeína e de antagonistas seletivos de receptores adenosinérgicos na idade adulta e também o efeito da administração repetida de metilfenidato e cafeína na idade adulta ou durante a adolescência. Os resultados demonstraram que os ratos WIS discriminam todos os objetos apresentados, enquanto que os ratos SHR discriminam apenas os objetos com grandes diferenças estruturais. Foi também observado que o tratamento intraperitoneal com metilfenidato (2 mg/kg), cafeína (1-10 mg/kg), antagonistas adenosinérgicos seletivos para receptores A1 - DPCPX (5 mg/kg), antagonistas adenosinérgicos seletivos para receptores A2A - ZM241385 (1 mg/kg) e também a associação de doses não efetivas de DPCPX (3 mg/kg) + ZM241385 (0,5 mg/kg) na idade adulta reverteram o prejuízo apresentado pelos ratos SHR na tarefa de reconhecimentos de objetos, sem alterar a atividade locomotora ou a hipertensão apresentada por esses animais. Além disso, o tratamento repetido de metilfenidato (2 mg/kg) ou cafeína (3 mg/kg) durante a idade adulta ou durante a adolescência reverteram de forma persistente o prejuízo apresentado nesta tarefa pelos ratos SHR, no entanto a administração de ambas as drogas durante a adolescência causou prejuízo na capacidade discriminatória dos ratos WIS quando testados na idade adulta. Surpreendentemente não ocorreram diferenças entre as linhagens, na expressão de receptores adenosinérgicos do subtipo A1 e A2A avaliada através da técnica de imuno-histoquímica. Estes resultados sugerem que o desempenho dos ratos SHR na tarefa de reconhecimento de objetos parece estar relacionado com prejuízos no aprendizado discriminatório, aos déficits atencionais e não com a capacidade de armazenar informações. O presente estudo demonstra também que os antagonistas seletivos e não seletivos de receptores adenosinérgicos revertem o prejuízo apresentado pelos ratos SHR, sendo que os efeitos da administração repetida destas drogas podem persistir mesmo após o termino do tratamento, sugerindo assim o potencial destas drogas para o tratamento dos prejuízos cognitivos associados ao TDAH. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most common childhood psychiatric disorders, affecting between 2 and 12% of primary-school children. The spontaneously hypertensive rat (SHR) is considered a genetic model for the study of this disorder since it displays behavioral and neurochemical characteristics of ADHD. Recent studies demonstrated that administration of the non selective adenosine receptor antagonist caffeine improved memory impairments in SHR rats. Therefore the objective of this study was to investigate whether adult male and female SHR exhibit altered short-term object recognition abilities compared to Wistar rats (WIS). The acute effects of methylphenidate, caffeine, or selective adenosine receptor antagonists in the performance of adults WIS and SHR rats in the object recognition task and the effects of repeated administration of methylphenidate and caffeine in adult age and adolescence were also evaluated. The results show that WIS rats displayed discrimination ability for all the objects employed while, SHR only discriminated #distinct# pairs of objects, they were not able to discriminate pairs of objects with subtle structural differences. In addition, the acute intraperitoneal (i.p.) injection of methylphenidate (2 mg/kg), caffeine (1#10 mg/kg), the selective adenosine A1 receptor antagonist DPCPX (5 mg/kg), the selective adenosine A2A receptor antagonist ZM241385 (1.0 mg/kg) or association with low doses with DPCPX (3 m/kg) and ZM242385 (0,5 mg/kg), reversed the impairment of object recognition in SHR, without altering the locomotion or hypertensive state. The repeated treatment with methylphenidate (2 mg/kg) and caffeine (3 mg/kg) in the adult age or in adolescence improved the object recognition deficits in the SHR rats. However, in WIS rats these treatments during adolescence impaired the recognition task. Interestingly, no major differences in the immunoreactivity of adenosine A1 and A2A receptors were observed in brain areas of WIS and SHR rats. These findings suggest that the previously described inability of SHR in cognitive paradigm may not be associated with their capacity to store information for short-term periods but rather may reflect discriminative learning impairments associated with attentional deficits. The present work also shows that selective and non selective adenosine receptors antagonists improved the cognitive impairment in SHR rats. Moreover, the effects of repeated administration of these drugs were persistent after the end of treatment, suggesting the potential of adenosinergic drugs for the treatment of cognitive impairment associated to ADHD.