Desenvolvimento de microesferas a partir do poli-(3-hidroxibutirato) e diferentes adjuvantes de formulação visando o prolongamento da liberação do ibuprofeno para o tratamento localizado da artrite

Abstract

Polihidroxialcanoatos (PHAs) são poliésters biodegradáveis e biocompátiveis, produzidos por uma ampla variedade de microorganismos e estocados como fonte de carbono e energia. Poli-(3-hidroxibutirato) (P(3HB)) é o membro mais comum desta família e tem sido usado na obtenção de carreadores de fármacos. Na maior parte dos casos, a liberação de fármacos a partir de microesferas de P(3HB) ocorre em taxas excessivas e tem sido assumido que o fenômeno de liberação é mais dependente da velocidade de dissolução do fármaco do que da degradação da matriz. A estratégia de misturar diferentes materiais em uma formulação pode ser empregada para modificar as propriedades físico-químicas de microesferas e controlar a liberação. Neste contexto, este trabalho teve como objetivo avaliar o efeito da formação de blendas de P(3HB) com trimiristato de gricerila (TMG) ou poli (D,L-ácido lático)-b-poli (etilenoglicol) (PLA-PEG) e da obtenção de partículas compostas de P(3HB) e gelatina (GEL) sobre as características físico-químicas das microesferas e o perfil de liberação do ibuprofeno. O método de emulsão/evaporação do solvente foi empregado no preparo das microesferas de P(3HB):TMG (9:1, 4:1, 3:1 e 1:1) e P(3HB):PLA-PEG (3:1 e 1:1), usando clorofórmio ou diclorometano/ álcool isopropílico como solventes. As microesferas de P(3HB):GEL 10:1 foram preparadas usando o procedimento de dupla emulsão/evaporação do solvente. Elevados valores de eficiência de encapsulação foram verificados em todas as formulações testadas. Partículas esféricas e de superfície rugosa, apresentando diâmetro médio entre 21,93 e 41,55 mm, foram obtidas. A utilização de diclorometano e o aumento da proporção de TMG na blenda conduziram à redução da porosidade das partículas. Entretanto, os estudos de liberação em tampão fosfato 0,02 M pH 7,4 mostraram que a associação de P(3HB) e TMG não conduz ao controle de liberação do IBF, a qual foi bastante pronunciada na primeira hora de ensaio. Elevados valores de liberação inicial (efeito burst) também foram observados nas microesferas preparadas a partir das blendas de P(3HB) e PLA-PEG 3:1 e P(3HB):GEL 10:1. Neste último caso, a adição de etanol acelerou a liberação do IBF, indicando que a adição do solvente afeta a localização do fármaco na matriz. As análises por calorimetria exploratória diferencial (DSC) e difração de raios-x indicaram a redução da cristalinidade do P(3HB) somente quando a blenda P(3HB):PLA-PEG 1:1 foi testada. Entretanto, independente das condições de preparo das microesferas, o IBF pareceu estar parcialmente disperso na sua forma amorfa ou molecular na matriz. Apesar da utilização da blenda de P(3HB) e PLA-PEG 1:1 ter conduzido à redução da cristalinidade, a velocidade de liberação foi mais prolongada quando as microesferas de P(3HB):PLA-PEG 3:1 foram testadas, sugerindo que o grau de hidratação da matriz pode ter interferido na cinética de liberação. A avaliação in vivo do ibuprofeno encapsulado nas microesferas de P(3HB):PLA-PEG 3:1 foi conduzida em ratos artríticos (modelo CFA). Os resultados obtidos indicaram redução do edema articular e da migração celular após administração das microesferas contendo IBF, quando comparado aos grupos tratados com IBF livre e microesferas brancas, respectivamente.