Estudo do tacrolimus sobre a resposta inflamatória induzida pela carragenina no modelo da bolsa de ar, em camundongos

Abstract

Introdução: Tacrolimus é um imunossupressor da classe dos macrolídeos utilizado na clínica para evitar a regeição em transplantes de órgãos e no tratamento da dermatite atópica. Objetivo: O objetivo do presente estudo foi elucidar a atividade antiinflamatória do tacrolimus na inflamação induzida pela carragenina, no modelo da bolsa de ar, em camundongos. Metodologia: Camundongos albinos Swiss receberam injeção de 1,5 ml de ar no dorso, durante três dias alternados, para formação da bolsa de ar. No sexto dia, os animais receberam carragenina (Cg, 1%, s.c.) e 24 h após foram sacrificados e a bolsa foi aberta e lavada com 1 ml de salina estéril. Os parâmetros inflamatórios observados foram: acúmulo de leucócitos, exsudação, atividade da mieloperoxidase (MPO) e da adenosina-deaminase (ADA), concentração de nitrato/nitrito (NOx) e níveis de fator de necrose tumoral alfa (TNF- ), interleucina-1 beta (IL-1 ) e quimiocina para neutrófilo (KC) foram avaliados 24 h depois. Para avaliar a exsudação, 1 h antes da Cg foi administrado 0,2 ml de azul de Evans (25 mg/kg, i.v.). Para determinação da curva dose e tempo resposta, inicialmente diferentes grupos de animais receberam diferentes doses de tacrolimus (1 a 10 mg/kg, v.o.) 0,5 h antes da injeção de carragenina e a migração celular e a exsudação foram avaliadas 24 h após. Em outros experimentos, diferentes grupos receberam uma única dose de tacrolimus (2 mg/kg, v.o.) em diferentes períodos de tempo (0,5 - 4 h) e os parâmetros inflamatórios foram avaliados 24 h após. De acordo com este protocolo, tacrolimus (2 mg/kg, v.o.) administrado 0,5 h antes da Cg, foi utilizado para analisar o seu efeito sobre a atividade de MPO e ADA e níveis de NOx, TNF- , IL-1 e KC. A indometacina (5 mg/kg, i.p.) e a dexametasona (0,5 mg/kg, i.p.) foram utilizadas como fármacos de referência. Os resultados foram expressos como média ± erro padrão da média. As diferenças estatísticas foram determinadas pela análise de variância (ANOVA), seguido de teste de Dunnett ou teste t de Student. Valores de P < 0,05 foram considerados significantes. Resultados: O tacrolimus (Tac: 2 mg/kg, v.o.) inibiu o acúmulo de leucócitos e de neutrófilos e reduziu a exsudação, os níveis de TNF- , IL-1, KC e óxido nítrico, além da atividade da MPO e da ADA (P < 0,05). Conclusão: Estes resultados demonstram que o tacrolimus apresenta importante atividade antiinflamatória, similar a da indometacina e da dexametasona. A inibição de citocinas pró-inflamatórias (TNF- , IL-1, KC), enzimas (MPO e ADA) e liberação de mediadores inflamatórios (NOx) parecem fazer parte da atividade antiinflamatória do tacrolimus.