Planejamento racional de imidas cíclicas e sulfonamidas com atividade antinociceptiva

Abstract

As imidas e sulfonamidas são compostos que apresentam promissores resultados nos testes biológicos de atividade antinociceptiva, são de fácil obtenção e apresentam bons rendimentos. Com relação à atividade antinociceptiva, estudos a respeito do mecanismo de ação já são realizados, onde se verifica a participação do anel imídico na interação com a enzima. Para otimizar a busca de novas substâncias ativas algumas imidas e sulfonamidas foram sintetizadas com o intuito de montar um banco de dados a ser utilizado no planejamento racional, juntamente com outros compostos da literatura. O planejamento racional consiste de metodologias com o propósito de descobrir novas substâncias químicas que possam ser usadas em medicina. Foram utilizados métodos quimiométricos, análise de componentes principais e análise de cluster, e relação estrutura-atividade quantitativa, QSAR-2D, 3D e 4D. Na análise de PCA foi possível separar os compostos mais potentes do que a aspirina, dos menos potentes. Nesta separação foi constatada a importância da dupla ligação no anel imídico. A partir da PCA foi possível selecionar novos compostos para teste de analgesia. Na primeira análise quantitativa, QSAR-2D, obteve-se uma equação que relaciona parâmetros estéreo e eletrostáticos, gerados no programa DRAGON, com a potência biológica. Esta equação foi utilizada para prever a potência analgésica de compostos até então não testados, validando com isso sua utilidade na previsão destes dados. Um estudo de CoMFA foi desenvolvido para uma QSAR-3D, onde avalia-se a energia de interação estéreo e eletrostática entre uma sonda e as moléculas. São gerados vários parâmetros que são reduzidos através da análise de PLS e um modelo (equação) é gerado para ser utilizado no planejamento de novos compostos. Isto é feito com base nos mapas de contorno estéreo e eletrostáticos gerados e utilizando uma ferramenta do programa SYBYL, o Leapfrog. Novos substituintes são idealizados e a potências destes compostos planejados são previstas pelo modelo. Ao analisar os resultados biológicos dos compostos da literatura e dos sintetizados neste trabalho, juntamente com os resultados obtidos através dos métodos de planejamento racional, foram verificadas algumas semelhanças entre estes resultados e o mecanismo de ação proposto por Kalgutkar e colaboradores.