Potencial convergência transcricional entre câncer, envelhecimento e obesidade no nicho hematopoiético em um modelo de câncer de mama

Abstract

A inflamação crônica sistêmica é um elo biológico fundamental que conecta patologias distintas como o câncer, o envelhecimento e a obesidade. Essas condições induzem profundas alterações no microambiente da medula óssea (MO), impactando a função das células-tronco hematopoiéticas e promovendo desfechos como o enviesamento mieloide. Embora o impacto individual de cada condição seja bastante estudado, as convergências transcricionais e os mecanismos moleculares sobrepostos no nicho hematopoiético, em resolução de célula única, permanecem pouco elucidados. Este trabalho teve como objetivo validar alterações celulares no nicho da MO em um modelo de câncer de mama e identificar padrões de expressão gênica que convergem com assinaturas de inflamação, enviesamento mieloide e metabolismo associadas também ao envelhecimento e à obesidade. Para isso, foi utilizada uma abordagem de bioinformática para reanalisar dados públicos (GEO: GSE243964) de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) do nicho da MO de um modelo murino de câncer de mama (MMTV-PyMT) e de controles saudáveis. A análise, baseada no pacote Seurat, incluiu a integração dos dados, clusterização, anotação celular, análise de abundância e de expressão diferencial por tipo celular e uma análise de sobreposição com listas de genes-assinatura da literatura para inflamação, enviesamento mieloide e adipogênese na MO. Os resultados revelaram que as células-tronco mesenquimais (CTMs) e os fibroblastos são as populações estromais mais transcricionalmente alteradas na presença do tumor. A análise de sobreposição identificou, no modelo de câncer, uma potencial maior ativação de genes-chave das assinaturas da literatura, como Il6, Cxcl1, Ccl2, Lepr, Zfp423, e Cxcl12, com destaque ao fator de transcrição Cebpb, um conhecido nó regulatório do viés mieloide e da adipogênese, que foi ativado tanto em CTMs quanto em fibroblastos. Em conjunto, os achados demonstram que o câncer pode ser capaz de remodelar o nicho da MO ao potencialmente ativar um programa genético inflamatório e de diferenciação celular que espelha mecanismos também descritos no envelhecimento e na obesidade.