Análise in silico de mutações em genes envolvidos na obesidade: metformina como um galactagogo no tecido mamário

Abstract

A metformina tem sido o tratamento para a diabetes tipo 2. Ela atua pela diminuição dos níveis de glicose no sangue pela diminuição da gliconeogênese e a glicogenólise no fígado, diminuindo também a liberação de ácidos graxos livres no tecido adiposo e aumentando a utilização de glicose pelo músculo. A glicose é a principal precursora da lactose e a captação da glicose pela glândula mamárias é considerada uma etapa limitante da taxa de produção de leite. A Metformina é transportada para o interior das células pelas proteínas transpotadoras OCTs (Organic Cation Transporter) e tem apenas expressão nas células mamárias a proteína transportadora OCT3 (Organic Cation Transporter number 3), a qual é codificada pelo gene SLC22A3. Nossa pesquisa teve como objetivo analisar a relação e significância das polimorfias do gene SLC22A3 e sua relação com a intensidade das interações entre o fármaco e as proteínas OCT3 variantes. Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) foram selecionados para análise de acordo com sua relevância, a partir de maior patogenicidade, menor frequência alélica, score de dano e sua precisão e posição do aminoácido que sofreu a variação. Das 41 048 variantes encontradas no dbSNP, 25 foram selecionadas por se enquadrar nestas características. Para estas 25 variantes foram conduzidas análises em diferentes plataformas para determinar seus efeitos na proteína. Por fim, integramos nossas descobertas em um modelo que elucida a interação entre o OCT3 e seu antagonista, Metformina. Através desta análise, identificamos não apenas os aminoácidos específicos para ligação da Metformina à proteína, mas também esclarecemos a farmacogenômica da resposta da Metformina no contexto de diferentes variantes da OCT3. Este estudo contribui significativamente para nossa compreensão de abordagens de medicina personalizada na abordagem do uso da Metformina como galactagogo, abrindo caminho para intervenções terapêuticas personalizadas baseadas em perfis genéticos individuais.