ß-calcogenaminas: desenvolvimento de metodologia sintética, estudo das relações estrutura-atividade e investigação da potencial atividade antichagásica

Abstract

Nesta dissertação relata-se uma nova metodologia sintética para a preparação de ß-calcogenaminas, obtidas pela abertura descarboxilativa de anéis 2-oxazolidinonas por ânions calcogenolato. A síntese foi motivada pelo grande espectro de aplicações desta classe de compostos para os quais a literatura carece de propostas sintéticas eficazes, especialmente no que diz respeito à preparação de ß-selenaminas e ß-teluraminas primárias. A melhor condição reacional para a abertura das 2-oxazolidinonas encontrada envolveu a utilização de uma mistura de etanol (95%) e THF como solventes e excesso de borohidreto de sódio, como descrito na seção experimental. Uma das maiores vantagens da metoldologia desenvolvida é que ela permite a obtenção de ß-calcogenaminas primárias ? isso é, com o grupo amino livre ? em apenas uma etapa sintética. Os rendimentos obtidos para as ß-selenaminas primárias 8a-k variaram de 44-87%, para as ß-tioaminas primárias 6a-m entre 18-84% e para as ß-teluraminas primárias 10a-e entre 15-89%. Também foram realizadas reações de abertura de 2-oxazolidinonas N-substituidas para obtenção de ß-calcogenaminas secundárias, onde os rendimentos foram ainda mais elevados que no caso das primárias: para as ß-selenaminas 9a-g de 35-91% e para as ß-tioaminas 7a-m entre 13-94%. Após a preparação, as ß-calcogenaminas foram testadas quanto ao seu potencial de inibição da enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi, alvo molecular validado para a Doença de Chagas. O processo de otimização molecular dos protótipos ocorreu, primeiramente, através da realização de estudos de docagem molecular, onde foi utilizado o programa GOLD. Para a construção dos modelos de QSAR foram utilizados métodos bi- e tridimensionais, implementados na plataforma computacional SYBYL-X 2.1. Adicionalmente, o método de decomposição estrutural 2D, implementado no módulo CANVAS da plataforma Maestro foi utilizado. Das estratégias experimentais, merecem destaque os ensaios in vitro contra a forma intracelular amastigosta de T. cruzi, apresentando ótimos resultados para algumas moléculas como a 7l (IC50 1,7 µM), sendo até melhor que o fármaco Benzonidazol (IC50 2,7 µM) que foi utilizado como controle positivo.

Abstract: This dissertation describes a new methodological approach for the synthesis of chiral chalcogen amines obtained by opening 2-oxazolidinone type rings. The synthesis was motivated by the wide spectrum of applications of this class of compounds, for which the literature lacks effective synthetic proposals. It was possible to open 2-oxazolidinone type rings efficiently and effectively not only in the generation of selenium derivatives but also of sulfur and tellurium derivatives as well. In the synthesis of calcogenamines, the best opening condition of 2-oxazolidinones was the use of an ethanol mixture (95%) and THF as solvents and excess sodium borohydride, as described in the experimental section. The yields obtained for the variations of primary amines containing selenium in its 8a-k structure varied from 44-87% and for the variations containing sulfur 6a-m varied from 18-84% and containing tellurium 10a-e varied 15-89%. And the opening of the n-substituted 2-oxazolidinone rings to obtain secondary amines, where yields were even higher than in the case of primary: for secondary amines containing selenium 9a-g varied from 35-91% and for variations containing sulfur 7a-m varied from 13-94%. In addition to synthetic studies, this work investigated the inhibition of the Trypanosoma cruzi enzyme Cruzaine, - a molecular target validated for Chagas Disease - integrating several experimental and computational strategies of medicinal chemistry in the planing of pharmacological drugs. Several stages of planning, chemical synthesis and biological evaluation were performed in an iterative way. The molecular optimization process of the tested compounds took place primarily by conducting molecular docking studies. In this step, the GOLD program was used. For the construction of the QSAR models, two-dimensional and three-dimensional methods were used, implemented on the SYBYL-X 2.1 computational platform. Additionally, it was used another 2D structural decomposition method, implemented in the CANVAS module of the Maestro platform. Considering the experimental strategies, the in vitro tests against the intracellular amastigotes form of T. cruzi deserve to be highlighted, presenting excellent results for some molecules 7l (IC50 1,7 µM), being even better than the drug Benzonidazole (IC50 2,7 µM) that was used as a positive control.