Caracterização Estrutural in silico dos Receptores Nucleares de Crassostrea gigas (Thunberg, 1793): Interações com Xenobióticos Estradiol e Tamoxifeno

Abstract

Compostos contaminantes, como fármacos e hormônios produzidos por humanos, são encontrados em ambientes aquáticos e possuem potencial de interagir com componentes dos seres vivos que habitam esses locais contaminados. A superfamília dos receptores nucleares, devido a características estruturais de ligação com moléculas que inibem ou induzem a transcrição de genes, são frequentes alvos desses compostos xenobióticos. O presente trabalho busca entender a relação entre os receptores nucleares da ostra do Pacífico (Crassostrea gigas), uma espécie filtradora séssil sujeita a mudanças ambientais e exposição a contaminantes, com ligantes xenobióticos que possam interagir com seus sítios de ligação e modular a expressão de genes. Por se tratarem de muitos compostos xenobióticos introduzidos no ambiente e muitos organismos para estudo, análises in vivo são dificultadas e a utilização de metodologias in silico podem verificar muitas interações possíveis entre xenobióticos e seres vivos. Para entender os mecanismos de interação destes receptores foi feita uma análise da superfamília de receptores nucleares de C.gigas. Nossos resultados mostram que a partir de modelagem 3D e caracterização de cavidade do sítio de ligação é possível prever características estruturais para proteínas e selecionar candidatos a interagirem com compostos de interesse em organismos invertebrados não modelo. Através de técnicas docking molecular demonstramos interações favoráveis de três receptores nucleares da ostra do Pacífico, NR1P2, NR2E1 e NR2E5 com xenobióticos estradiol e tamoxifeno.

Contaminant compounds, such as human-produced drugs and hormones, are found in aquatic environments with the potential to interact with living beings components that inhabit these contaminated sites. The nuclear receptor superfamily, due to structural binding characteristics with molecules that inhibit or induce gene transcription, is a frequent target of such xenobiotic compounds. The present work aims to understand the relation between Pacific oyster (Crassostrea gigas) nuclear receptors, a protein superfamily from a filter-feeding sessile species submitted to environmental changes and exposure to contaminants, with xenobiotic ligands that can interact with their binding sites and modulate gene expression. Since many xenobiotic compounds are introduced into the environment which also have many organisms to study, in vivo analysis may be difficult and the use of in silico approaches are able to evaluate the potential interactions between xenobiotics and living beings. In order to understand the mechanisms of these receptors, a C.gigas nuclear receptor superfamily analysis was performed. Our data showed that through 3D protein modeling and binding site cavity characterization was possible to predict structural characteristics of the nuclear receptors and also select candidates to interact with target compounds using a non-model invertebrate organism. Through molecular docking technique we demonstrate favorable interactions of three Pacific oyster nuclear receptors, NR1P2, NR2E1 and NR2E5 with xenobiotics estradiol and tamoxifen.