Pellets liquissólidos como tecnologia inovadora para a melhoria do perfil de dissolução do ritonavir

Abstract

Os pellets liquissólidos representam um sistema de liberação inovador para melhorar a taxa de dissolução de fármacos de baixa solubilidade. Uma limitação dos sistemas liquissólidos tradicionais (compactos liquissólidos) é a baixa capacidade de incorporar elevadas concentrações de fármaco e de solvente não volátil (SNV). Neste estudo, pellets liquissólidos (formulações LP1 e LP2) contendo 100 mg de ritonavir (RTV) por unidade de dosagem, 25% de celulose microcristalina (carreador), 30% de Kollidon® CL-SF (material de revestimento) e 30% de Kolliphor® EL (LP1) ou PEG 400 (LP2) (SNV) foram preparados por extrusão-esferonização e caracterizados quanto às propriedades de estado sólido, tecnológicas e de dissolução. A LP1 e a LP2 apresentaram alto rendimento de produção, estreita distribuição granulométrica, características morfológicas adequadas, excelentes propriedades de fluxo e baixa friabilidade. Foi observada a conversão polimórfica parcial do RTV da forma I (matéria-prima empregada) para a II durante o preparo da medicação líquida de ambas as formulações. A LP1 apresentou melhor desempenho que a LP2, com dissolução de 87,47% do fármaco em 60 min, que foi 1,7 e 9,2 vezes superior em relação ao RTV puro nas formas polimórficas I e II, respectivamente. Os perfis de dissolução da LP1 e da LP2 mostraram que o Kolliphor® EL é um SNV superior ao PEG 400 para pellets liquissólidos de RTV. A LP1 apresentou liberação mais rápida e maior eficiência de dissolução que o Norvir® comprimidos 100 mg (medicamento de referência), e desempenho promissor no teste preliminar de estabilidade, que mostrou a manutenção do perfil de dissolução do fármaco após 1 ano de armazenamento, em dessecador a temperatura ambiente (25 ºC). Considerando que uma elevada carga de SNV foi incorporada com sucesso, que houve aumento da taxa de dissolução em relação do fármaco puro, além de boas perspectivas em relação à estabilidade do sistema, os pellets liquissólidos se mostraram promissores para a formulação de fármacos pouco solúveis de alta dosagem terapêutica, como o RTV.

Abstract : Liquisolid pellets are an innovative drug delivery system for improving the dissolution rate of low water soluble drugs. One limitation of the traditional liquisolid systems (liquisolid compacts) is the low capacity to incorporate high concentrations of drug and of nonvolatile solvent (NVS). In this study, liquisolid pellets formulations (LP1 and LP2) containing 100 mg ritonavir (RTV) per unit dose, 25% microcrystalline cellulose (carrier), 30% Kollidon® CL-SF (coating and disintegrating material), and 30% Kolliphor® EL or PEG 400 (non-volatile solvent) were prepared and characterized regarding their technological, dissolution and solid-state properties. LP1 and LP2 showed high batch yield, narrow size distribution, good morphological properties, excellent flowability, and low friability. The partial polymorphic conversion of RTV from polymorph I (raw material used) to II was observed during the preparation of the liquid medication of both formulations. LP1 achieved better performance than LP2, with 87.47% of drug dissolved in 60 min, which was 1.7-fold and 9.2-fold higher than pure RTV in polymorphic forms I and II, respectively. The dissolution profiles of LP1 and LP2 demonstrated that Kolliphor® EL is a superior NVS for RTV liquisolid pellets then PEG 400. LP1 showed faster drug release and higher dissolution efficiency than Norvir® 100 mg tablets (reference drug), and promising performance in preliminary stability test, with maintenance of the drug dissolution profile after 1 year of storage in desiccator at room temperature. Considering the high NVS load successfully incorporated and the increase in the drug dissolution profile as compered to the pure RTV, in addition to good perspectives regarding the stability of the system, the liquisolid pellets showed to be promising for the formulation of poorly soluble drugs with high therapeutic dosage, such as RTV.