Efeito protetor de compostos inéditos derivados do probucol em células HT22 na toxicidade induzida glutamato

Abstract

A expectativa de vida da população vem aumentando gradualmente e o envelhecimento é um importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças ou condições neurodegenerativas. Embora existam tratamentos sintomáticos para tais condições, atualmente, não há fármacos efetivos que revertam a progressão da neurodegeneração. As condições neurodegenerativas possuem eventos patológicos em comum, tais como a neuroinflamação, o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial. No entanto, o completo entendimento dos mecanimos envolvidos no processo de neurodegeneração ainda não são totalmente elucidados. Neste contexto, diferentes estudos vêm sendo desenvolvidos para a compreensão de mecanismos relacionados à neurodegeneração, bem como para a busca de possíveis estratégias terapêuticas. O presente projeto objetivou investigar as possíveis ações protetoras de compostos inéditos derivados do probucol (RC 490 e RC 513), um fármaco antioxidante com atividade hipocolesterolemiante, contra a toxicidade induzida por glutamato em cultivos de células neuronais da linhagem HT22, assim como elucidar possíveis mecanismos de ação destes compostos. Estudos comparativos com o composto-mãe (probucol) e com o disseleneto de difenila foram realizados. A exposição das células ao glutamato causou diminuição da viabilidade celular, depleção de glutationa e aumento dos níveis de espécies reativas de oxigênio. Os compostos inéditos demonstraram efeito neuroprotetor superior ao do probucol e disseleneto de difenila, prevenindo a diminuição da viabilidade celular e o aumento de espécies reativas de oxigênio induzidos pelo glutamato; porém, este efeito preventivo não ocorreu devido a manutenção dos níveis de glutationa. Os compostos inéditos também protegeram contra o dano oxidativo induzido pelo peróxido de terc-butila, porém, não apresentaram ação antioxidante direta sobre as espécies reativas (ação scavenger), com exceção do composto RC513. Os resultados apontam para os compostos inéditos derivados do probucol como promissoras moléculas na busca de estratégias terapêuticas para condições neurodegenerativas.

Abstract : Human life expectancy is gradually being increased and aging is an important risk factor for the development of neurodegenerative diseases. Although there are symptomatic treatments for such conditions, there are currently no effective drugs that reverse the progression of neurodegeneration. Neurodegenerative conditions have common pathological events, such as neuroinflammation, oxidative stress, and mitochondrial dysfunction. However, the complete understanding of the mechanisms involved in neurodegeneration is not fully elucidated yet. In this context, different studies have been developed to understand the mechanisms related to neurodegeneration, as well as to search for possible therapeutic strategies. The present project aimed to investigate the possible protective actions of new compounds derived from probucol (RC 490 and RC 513), an antioxidant drug with hypocholesterolemic activity, against glutamate induced toxicity in HT22 cell cultures, a lineage of neuronal cells, as well as to elucidate possible mechanisms. Comparative studies with the parent compound (probucol) and diphenyl diselenide were performed. Exposure of the cells to glutamate caused a decrease in cell viability, glutathione depletion and increased levels of reactive oxygen species. The novel compounds demonstrated a superior neuroprotective effect to that of probucol and diphenyl diselenide, preventing the decrease of cellular viability and increase of reactive oxygen species induced by glutamate; however, this preventive effect did not occur due to maintenance of glutathione levels. The novel compounds also protected against the oxidative damage induced by tert-butyl peroxide, but did not present direct antioxidant action on the reactive species (scavenger activity), except for compound RC513. The results point to the novel compounds derived from probucol as promising molecules in the search for therapeutic strategies for neurodegenerative conditions.