Estratégias de cristalização e caracterização de cocristais e cristais modificados da nevirapina

Abstract

A nevirapina (NVP) é um fármaco antirretroviral pertencente à classe dos inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, usado para o tratamento da infecção pelo vírus HIV. Pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), ou seja, é pouco hidrossolúvel com alta permeabilidade. A sua solubilidade intrínseca em água é baixa, o que dá origem a dificuldades na formulação e leva a taxas de dissolução variáveis, com uma resultante diminuição na biodisponibilidade. Portanto, estratégias para melhorar as propriedades de dissolução são relevantes. Algumas delas podem apresentar modificações na química do composto (por ex: cocristal), na estrutura cristalina (por ex: polimorfo) e/ou na morfologia (por ex: cristal oco). Este trabalho tem como objetivo desenvolver metodologias de cristalização para a preparação de cristais modificados de NVP (cocristais e cristais ocos), visando aplicações para a indústria farmacêutica. Os cristais modificados morfologicamente, denominados cristais ocos foram obtidos a partir da cristalização antissolvente e a nova morfologia do cristal proporcionou um aumento no perfil de dissolução do fármaco. A partir da classificação dos cristais ocos no SCB, verificou-se correspondência à classe II, com um aumento da eficiência de dissolução em pH 1,2 de 9% quando comparado a matéria-prima. A mecanossíntese foi utilizada como metodologia para preparar cocristais de NVP em forma pura com possibilidade de aplicação para a indústria farmacêutica. Foram estudados os coformadores: ácido salicílico (AS), cafeína (CAF), sacarina (SAC), ureia (URE) e teofilina (TEO). No processo de mecanossíntese usou-se, como variáveis: diferentes equipamentos de moagem, assistido por solventes ou a seco; modificações na proporção molar e no tempo de moagem. Foram obtidos cocristais já reportados com os coformadores SAC e AS e também houve a formação de um possível novo polimorfo do cocristal com o coformador AS ou nova forma cristalina.<br>

Abstract : Nevirapine (NVP) is an antiretroviral drug classified as a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, and it is used in treatment of HIV infection. It belongs to Class II of the Biopharmaceutics Classification System (BCS), meaning it has high permeability but low solubility. Its low water solubility leads to formulation difficulties and variable dissolution rates, resulting in lower bioavailability. As such, strategies are needed to improve its dissolution properties. Some employ changes to the compound s chemical structure (e.g., cocrystals), to the crystalline structure (e.g., polymorphs), or its morphology (e.g., hollow crystals). This work aims at crystallization methods for creating modified NVP crystals (cocrystals and hollow crystals), with potential uses in the pharmaceutical industry. Morphologically modified crystals, denominated hollow crystals, were obtained through antisolvent crystallization, and the new morphology afforded an increase in the drug s dissolution profile. They conformed with Class II of the classification of hollow crystals on BCS, and the dissolution efficiency increased by 9% at pH 1.2 compared with the unprocessed compound. Mechanosynthesis was used as method for producing NVP cocrystals with potential industry applications. Studies were carried with the following coformers: salicylic acid (AS), saccharin (SAC), urea (URE), and theophylline (TEO). During mechanosynthesis the subsequent variables were analysed: different grinding machines; solvent-assisted or dry; modifications in molar proportions and grinding times. We obtained the previously reported cocrystals with coformers SAC and AS, and achieved a potential new cocrystal polymorph with coformer AS, or a new crystalline form.