Antagonista do receptor da serotonina reverte a hipotensão e a hiporeatividade vascular no choque endotoxêmico em ratos

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Antagonista do receptor da serotonina reverte a hipotensão e a hiporeatividade vascular no choque endotoxêmico em ratos

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Título: Antagonista do receptor da serotonina reverte a hipotensão e a hiporeatividade vascular no choque endotoxêmico em ratos
Autor: Metzker, Kiuanne Lino Lobo
Resumo: O choque séptico é caracterizado principalmente por vasodilatação excessiva, hipotensão e hiporreatividade a vasoconstritores. A serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) é armazenada perifericamente em plaquetas e quando administrada cronicamente em ratos normotensos e hipertensos, induz uma queda na pressão arterial desses animais que é mediada por óxido nítrico (NO). O NO desempenha um papel proeminente na vasodilatação excessiva e na hiporeatividade vascular observadas na sepse ou choque séptico. Hipotetizamos que a serotonina pode ser liberada durante a agregação plaquetária descrita na sepse contribuindo para a queda na pressão arterial de animais sépticos por liberação de NO e, consequentemente, para a hiporreatividade a agentes vasoconstritores. Utilizamos o modelo experimental de endotoxemia induzido por lipopolissacarídeo (LPS). Antes, realizamos um protocolo de toxemia in vitro, onde anéis de aorta de ratos Wistar machos foram incubados em banho de órgão isolado por 12 horas com LPS. Alguns anéis de aorta, além da incubação com LPS, também foram incubados com diversos antagonistas de receptores da serotonina como o SB 269970, zacopride, WAY 100135, GR-127935, LY 266097 e ketanserina, antagonistas dos receptores 5-HT7, 5-HT3, 5-HT1A, 5-HT1B/1D, 5-HT2B e 5-HT2A respectivamente. A incubação dos anéis de aorta com LPS por 12 horas reduziu a contração induzida por noradrenalina quando comparada à obtida em anéis de aorta que não receberam LPS. A contração induzida por noradrenalina em aorta incubada com LPS por 12 horas foi significativamente aumentada na presença de todos os antagonistas de receptores da serotonina utilizados. Ratos receberam pré-tratamento com veículo (1 mL/Kg; ip) e depois de 5 minutos receberam tratamento com LPS (10 mg/Kg; ip) ou salina (1 mL/Kg; ip) para avaliação de vários parâmetros após 6 e 24 horas. Comparando os animais que receberam salina com os animais endotoxêmicos observamos que a aorta destes apresentaram hiporreatividade vascular induzida por noradrenalina e serotonina 6 horas após o tratamento com LPS e hiporreatividade induzida por noradrenalina, mas não por serotonina 24 horas após o tratamento com LPS. Os animais endotoxêmicos apresentaram diminuição na contagem de linfócitos e plaquetas, aumento na contagem de granulócitos eaumento na concentração plasmática de NO 6 e 24 horas após o tratamento com LPS; diminuição na pressão arterial média (PAM) em 6, mas não em 24 horas após o tratamento com LPS, e diminuição do efeito pressórico induzido por noradrenalina apenas 24 horas após o tratamento com LPS. Os animais foram pré-tradados com ketanserina, antagonista 5-HT2A (5 mg/Kg; ip) ou serotonina (2 mg/Kg), antes do tratamento com LPS (10 mg/Kg; ip) ou salina (1 mL/Kg; ip). O pré-tratamento com ketanserina aumentou a resposta contrátil induzida por noradrenalina e serotonina 24 horas após o tratamento com LPS ou salina, respectivamente; diminuiu a concentração de NO plasmático e aumentou a concentração de plaquetas 6 horas após o tratamento com LPS; aumentou a PAM 6 e 24 horas após tratamento com LPS, porém não alterou a resposta pressórica induzida por noradrenalina nos tempos avaliados. Já o pré-tratamento com serotonina diminuiu a resposta contrátil induzida por noradrenalina 6 horas após o tratamento com salina e inibiu a resposta pressórica induzida por noradrenalina 6 horas após o tratamento com LPS. Esses resultados sugerem que a serotonina está envolvida na hipotensão e na hiporreatividade a agentes contráteis na sepse e que o tratamento de animais endotoxêmicos com ketanserina parece contribuir para restaurar a função cardiovascular no choque séptico.<br>Abstract : Septic shock is particularly characterized by excessive vasodilatation, hypotension and hyporeactivity to vasoconstrictors. Serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT) is stored in platelets and when peripherally administered in normotensive and hypertensive rats chronically, it induces a fall in the blood pressure of these animals mediated by nitric oxide (NO). NO plays a prominent role in excessive vasodilatation and vascular hyporeactivity observed in sepsis or septic shock. In our work we hypothesized that serotonin may be released during platelet aggregation described in sepsis contributing to the fall in blood pressure in septic animals by NO release and, consequently, to the hyporeactivity to vasoconstrictor agents. Endotoxemia induced by lipopolysaccharide (LPS) was the experimental model chosen for the present study. We performed an in vitro protocol of toxemia, in which rat aortic rings were incubated in an isolated organ bath for 12 hours with LPS. In addition to LPS, some preparations were also incubated with different serotonin receptor antagonists such as SB 269,970, zacopride, WAY 100135, GR-127935, LY 266 097 and ketanserin, antagonists of the 5-HT7, 5-HT3 , 5-HT1A, 5-HT1B /1D, 5-HT2B and 5-HT2A receptors respectively. Incubation of aortic rings with LPS for 12 hours reduced norepinephrine-induced contraction compared to that obtained in the aortic rings that received no LPS. The contraction induced by norepinephrine in the aorta incubated with LPS for 12 hours was significantly enhanced in the presence of all serotonin receptor antagonists used. Male Wistar rats were pretreatedwith vehicle (1 ml / kg; ip) followed by treatment with LPS (10 mg / kg, ip) or saline (1 ml / kg; ip) after 5 minutes for evaluation of several parameters 6 and 24 hours after. Comparing the responses in aortic rings fromrats that received saline with those from rats that received LPS, a blunted contraction induced by norepinephrine and serotonin 6 hours after treatment with LPS and a blunted contraction induced by norepinephrine, but not by serotonin 24 hours after LPS treatment were observed. Endotoxemic animals showed decreased lymphocyte and platelet counts, increased granulocyte count and increased plasma concentration of NO at 6 and 24 hours after LPS treatment; decreased mean arterial pressure (MAP) in 6 but not at 24 hours after LPStreatment and decreased pressoric response induced by norepinephrine only 24 hours after treatment with LPS. Animals were pre-treatedt with ketanserin (5 mg / kg; ip) or serotonin (2 mg / kg; ip) before treatment with LPS (10 mg / kg; ip) or saline (1 ml / kg; ip). Pre-treatment with ketanserin increased the contractile response induced by norepinephrine and serotonin in aortic rings 24 hours after treatment with LPS and saline, respectively; decreased plasmatic NO concentration and increased platelet count 6 hours after LPS treatment; increased MAP 6 and 24 hours after LPS treatment, with no effect on norepinephrine-induced pressor response. Pre-treatment with serotonin induced a decrease in norepinephrine-induced contractile response 6 hours after treatment with saline and inhibited the pressoric response induced by norepinephrine 6 hours after LPS treatment. These results suggest that serotonin is involved in hypotension and hyporeactivity to contractile agents in sepsis and that ketanserin may represent a treatment to help restore the cardiovascular function in septic shock.
Descrição: Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015.
URI: https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/136349
Data: 2015


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