Desenvolvimento e caracterização de micropartículas de cloridrato de quitosana contendo nistatina visando a libertação tópica

Abstract

O uso indiscriminado de antimicrobianos na terapêutica tem desencadeado diversos tipos de mecanismos de resistência, o que tem impulsionado cada vez mais pesquisas focando na obtenção de novos fármacos, desenvolvimento ou melhoramento das formulações disponíveis no mercado. A nistatina é um antifúngico poliênico amplamente utilizado no tratamento de candidíases. Seu mecanismo de ação deve-se à ligação ao ergosterol, esteróide presente na membrana celular de fungos patogênicos como a Candida sp, promovendo a desestruturação e liberação do seu conteúdo celular. Além disso, a nistatina pertence à classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, de modo que sua atividade biológica é impactada por sua baixa solubilidade e baixa permeabilidade. Neste contexto, sistemas microparticulados de cloridrato de quitosana destinados à via tópica foram desenvolvidos através de spray drying e emulsificação/evaporação de solvente seguida de liofilização objetivando um aumento da retenção cutânea e melhorias na atividade microbiológica da nistatina. Os sistemas foram obtidos em diferentes proporções de fármaco:polímero (1:1; 1:2 e 1:3, m/m), sendo caracterizados quanto às suas propriedades cristalinas, térmicas e morfológicas e avaliados no tocante ao teor e eficiência de encapsulação, atividade microbiológica e capacidade de retenção cutânea. Os resultados demonstram adequados valores de eficiência de encapsulação para todas as formulações e parâmetros físico-químicos dependentes da técnica de preparo aplicada. Em relação aos testes microbiológicos frente a cepas de Candida albicans, a formulação obtida por spray drying na proporção 1:2 (fármaco:polímero, m/m) apresentou o dobro da atividade antifúngica do fármaco puro, resultando em valores de concentração inibitória mínima e concentração fungicida mínima de 0,4 µg/mL e 1,6 µg/mL, respectivamente. Esta formulação, quando avaliada por modelo ex vivo em amostras de pele de orelha suína, apresentou alta retenção de nistatina na derme e epiderme. Os resultados são considerados estatisticamente diferentes em comparação ao fármaco puro e demonstram o potencial deste sistema no tratamento tópico da candidíase.<br>

Abstract : The indiscriminate use of antimicrobials has triggered various types of resistance mechanisms, which have continuously stimulated researches focused on the obtainment of new drugs, development or improvement of dosage forms available for marketing. Nystatin is a polyene antifungal widely employed on the treatment of candidiasis. Its mechanism of action occurs via its binding to ergosterol, a steroid present in the cell membrane of pathogenic fungi such as Candida sp, which promotes the disintegration and release of cellular contents. In addition, nystatin belongs to Class IV of the Biopharmaceutical Classification System, and so its biological activity is affected by its low solubility and low permeability. In this context, microparticulate systems of chitosan hydrochloride intended for the topical route were developed through spray drying and through emulsification/solvent evaporation followed by freeze drying, aiming an enhancement of the skin retention and microbiological activity of nystatin. The samples were obtained in different drug:polymer ratios (1:1, 1:2 and 1:3, w/w), being characterized by means of their crystalline, thermal and morphological properties and evaluated regarding their content, entrapment efficiency, microbiological activity and skin retention. Results demonstrate that all microparticles presented adequate entrapment efficiencies and that their physicochemical properties were dependent on the obtainment technique. Microbiological tests against strains of Candida albicans revealed that the spray dried sample composed of a 1:2 drug:polymer (w/w) ratio presented an increase up to a 2 factor in the antifugal activity with minimum inhibitory concentration and minimum fungicide concentration of 0.4 µg/mL and 1.6 µg/mL, respectively. This formulation, when submitted to ex vivo studies in porcine ear skin presented high retention of nystatin on both dermis and epidermis. These results are considered statistically different in comparison to the pure drug and demonstrate the potential of this microparticle for the topical treatment of candidiasis.