Estudo do Inibidor da 3-Hidróxi-3-Metilglutaril- Coenzima A Redutase (Atorvastatina) na Transmissão e Toxicidade Glutamatérgica

Abstract

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no Sistema Nervoso Central (SNC) de mamíferos participando da comunicação celular e diversas outras funções cerebrais. O excesso de glutamato no meio extracelular está associado ao fenômeno da excitotoxicidade que é fator comum a muitos distúrbios neurológicos, como doenças de Parkinson, Huntington e Alzheimer. As estatinas são inibidoras da 3- hidróxi-3-metilglutaril-Coenzima A (HMG-CoA) redutase, enzima marca-passo da biossíntese do colesterol. Estudos indicam que elas reduzem a incidência de acidente vascular cerebral e outras doenças neurodegenerativas além de protegerem neurônios em cultura do dano excitotóxico. Este estudo objetivou investigar o efeito do tratamento in vivo com um inibidor da enzima 3-hidróxi-3-metilglutaril-Coenzima A redutase (atorvastatina) sobre o transporte de glutamato e danos celulares induzidos pela toxicidade glutamatérgica. Foi investigado o papel neuroprotetor da atorvastatina em modelos de isquemia, dano excitotóxico e oxidativo e no transporte glutamatérgico em ratos tratados com atorvastatina na dose de 1mg/Kg por 7 dias. Também se buscou avaliar a influência deste tratamento com a estatina em camundongos na dose de 10mg/Kg em um modelo de toxicidade glutamatérgica induzida por ácido quinolínico (AQ) in vivo. Os resultados demonstraram não haver proteção pelo tratamento de ratos com atorvastatina 1mg/Kg contra a privação de glicose e oxigênio (PGO, 15 ou 60 minutos seguidos de 2 horas de reperfusão), danos excitotóxicos induzidos por glutamato (1 ou 10 mM) ou N-metil-D-aspartato (NMDA, 100µM) e dano oxidativo (H2O2, 100µM) por 1 hora, em fatias de hipocampo. A viabilidade celular nos diferentes modelos utilizados foi avaliada pelo método da redução do MTT. A captação de L- [3H]glutamato em fatias hipocampais, corticais e cerebelares, não foi significativamente alterada, da mesma forma que não houve modificação na cinética de captação de L- [3H]glutamato em fatias hipocampais e cerebelares. O tratamento de camundongos com 10mg/Kg de atorvastatina por 7 dias protegeu contra 50% das convulsões e diminuiu a morte celular induzida por AQ (36,8 nmol, i.c.v.) tanto nos animais que convulsionaram quanto naqueles que não sofreram convulsão. A viabilidade celular foi avaliada pelo método da redução do MTT e a morte celular foi avaliada pela captação do Iodeto de Propídeo. A atorvastatina não demonstrou seu potencial neuroprotetor com a dose de 1mg/Kg. Entretanto, a dose de 10mg/Kg de atorvastatina protegeu contra convulsões e toxicidade induzidas por AQ, o que pode estar relacionado a um efeito neuroprotetor desta estatina, demonstrando sua possível utilização como um estratégia terapêutica em quadros de doenças neurodegenerativas.