Fenótipos em portadoras brasileiras da pré-mutação da síndrome do X-Frágil

Abstract

A Síndrome do X-Frágil (SXF) é a forma mais comum de deficiência intelectual herdada. Em 99% dos casos, ela é resultado da expansão (superior a 200 repetições) dos trinucleotídeos CGG (Citosina-Guanina-Guanina) no primeiro éxon, região 5’ não-traduzida do gene FMR1, localizado no cromossomo X, região Xq27.3. Na população, o número de repetições CGG apresenta-se polimórfico, variando de 5 a mais de 200 repetições. Indivíduos que apresentam repetições CGG entre 55 e 200 são portadores da pré-mutação (PM), pois no processo de meiose, podem transmitir para a sua prole a mutação completa. A prevalência da PM é de um pré-mutado para cada 813 homens e uma pré-mutada para cada 259 mulheres. Além da chance de transmissão da SXF para a próxima geração, existem implicações clínicas que se manifestam em pré-mutados, como a FXTAS (Síndrome de Tremor e Ataxia Associada ao X-Frágil), principalmente em homens a partir de 50 anos ou mais e a FXPOI (Insuficiência Ovariana Primária Associada ao X-Frágil), em mulheres. Mulheres com PM também podem apresentar outras desordens, como tremor, fibromialgia, depressão e ansiedade. Este trabalho visa investigar as características de mulheres portadoras da PM da SXF, reforçar e delinear novos fenótipos que caracterizem este grupo, para que estas informações possam ser utilizadas futuramente em testes de triagem na população feminina antes do exame genético. Na pesquisa foram avaliados um grupo de mulheres portadoras da PM (n=77) e um grupo de controle (n=89), através da aplicação de um questionário com perguntas relativas à doenças ou problemas que estas mulheres apresentam ou apresentaram durante a vida. Diferiram entre os grupos, de modo significativo, as dores musculares (38.96% portadoras vs. 20.22% controle; Odds Ratio (OR) = 2.518, p= 0.008), a dificuldade em matemática (44.16% portadoras vs. 29.21% controle; OR = 1.916, p= 0.046) e a menopausa precoce (antes de 40 anos) (14.86 % portadoras vs. 0% controle; OR= 32.42, p= <0.001). Foram citadas espontaneamente alterações hormonais em nível de ovários/útero, por 44.16% das portadoras da PM e 15.73% do controle. Estes fenótipos podem auxiliar na procura de portadoras da PM na população antes do exame genético, acrescentando ao que já é estabelecido na literatura, como casos de deficiência intelectual e autismo, casos de tremor/ataxia e FXPOI/menopausa precoce. Com base na literatura e com o que foi verificado no estudo, é proposto um questionário para ser utilizado nestas futuras pesquisas.

The Fragile-X Syndrome (FXS) is the most common form of inherited intellectual disability. In 99% of cases, it is the result of the expansion (up to 200 repetitions) of the trinucleotide CGG (cytosine-guanine-guanine) in the 5’UTR first exon of the FMR1 gene, located on chromosome X, region Xq27.3. In the population, the number of CGG repeats is shown as polymorphic, ranging from 5 to over 200 repetitions. Individuals who have CGG repeats between 55 and 200 are carriers of premutation, because during the process of meiosis they can transmit the full mutation to their offspring. The prevalence of the premutation is one for each 813 men and one for each 259 women. Besides the chance of transmission of FXS to the next generation, there are clinical implications that manifest in premutated individuals, such as FXTAS (Fragile X- Associated Tremor/Ataxia Syndrome), mainly men from the age of 50 or more and FXPOI (Fragile X- Associated Primary Ovarian Insufficiency), in women. Women with premutation may also have other disorders, such as tremor, fibromyalgia, depression and anxiety. This study aims to investigate the characteristics of women with the premutation of FXS, enhance and delineate new phenotypes that characterize this group, so that this information can be used in future screening tests in the female population, before the genetic test. In the present study, were investigated: a group of women with the premutation (n=77) and a group of control (n=89), by applying a questionnaire with questions regarding on diseases or problems that these women have now or had during their lives. Significant differences between groups were found for muscle pain (38.96% carriers vs. 20.22% controls; Odds Ratio (OR) = 2.518, p= 0.008), the difficulty in math (44.16% carriers vs. 29.21% controls, OR = 1.916, p= 0.046) and premature menopause (before 40 years) (14.86% carriers vs. 0% controls, OR = 32.42, p = <0.001). Were cited the hormonal changes in level of ovaries/uterus as a spontaneous reports, for 44.16% of the carriers and 15.73% of controls. These phenotypes may help to identify carriers in the population that should be counsel to genetic test for FXS premutation, adding what is already established in the literature, for example, cases of intellectual disability and autism, ataxia/ tremor and FXPOI/premature menopause. Based on the literature and on the results of the present study, a questionnaire is proposed to be used in these future studies.