Análise comportamental e farmacológica da nocicepção cutânea e articular induzida por formalina

Abstract

A dor clínica possui um caráter multidimensional, mas a sua dimensão afetiva é pouco explorada nos testes de nocicepção. Sendo assim, o presente trabalho objetivou comparar os modelos de nocicepção persistente cutânea e articular, através da observação comportamental e da manipulação farmacológica (morfina, midazolam e pentilenotetrazol), buscando um modelo mais preditivo para o desenvolvimento de fármacos analgésicos. Para tanto, foram utilizados ratos Wistar machos (250-300 g), submetidos à administração intraplantar ou intra-articular de formalina 2%. Foram mensurados comportamentos nocifensivos e demais comportamentos habituais afetados pela nocicepção ? o interesse pelo ambiente, evidenciado pela exploração vertical, e o interesse por si próprio, evidenciado pela autolimpeza. Um perfil distinto de respostas nocifensivas foi observado nos dois modelos. O lamber/morder de pata foi o comportamento induzido pela formalina intraplantar que demonstrou maior semelhança temporal com o levantar sustentado do membro, induzido pela formalina intra-articular. A formalina intraplantar suscitou comportamento proativo, enquanto a formalina intra-articular produziu comportamento passivo. Ainda, a formalina intra-articular promoveu maior redução da exploração vertical, enquanto que ambos os estímulos atenuaram a expressão da autolimpeza de maneira semelhante. A morfina (1,0 e 4,0 mg/kg) reduziu a expressão dos comportamentos de lamber/morder a pata (modelo intraplantar) e levantar sustentado de membro (modelo intra-articular) em ambas as fases do teste da formalina. Além disso, a morfina reduziu a exploração vertical nos animais do modelo intraplantar (0,4, 1,0 e 4,0 mg/kg) e intra-articular (4,0 mg/kg), além da autolimpeza nos animais de ambos os modelos (4,0 mg/kg). O midazolam (0,5 mg/kg) e pentilenotetrazol (15 mg/kg) atenuaram somente a resposta nocifensiva de lamber/morder a pata, enquanto que a autolimpeza e a exploração vertical foram atenuadas, respectivamente, apenas no modelo intraplantar. Assim, este estudo sugere que a formalina intra-articular pode se correlacionar melhor com a dor clínica em humanos, por induzir comportamento mais relacionado à depressão e, portanto, poderia ser uma plataforma mais preditiva para o desenvolvimento de fármacos analgésicos. Sugerimos que a restauração dos comportamentos normais de atenção ao ambiente e consigo próprio seriam propriedades desejáveis em um analgésico, porém, nenhum fármaco utilizado aqui restaurou estes comportamentos. Curiosamente, o analgésico padrão ? morfina ? acentuou o efeito depressivo da nocicepção sobre estes comportamentos.<br>

Abstract : Clinical pain has a multidimensional character, but its affective dimension of pain is underexplored in nociceptive tests. Therefore, this study aimed to refine the models of persistent cutaneous and articular nociception through behavioral and pharmacological (morphine, midazolam and pentylenetetrazole) approaches seeking a more predictive model for the development of analgesic drugs. For this purpose, male Wistar rats (250-300 g) were subjected to administration of formalin 2% in to the hindpaw or knee-joint. Subsequently, nocifensive behaviors, as well as ordinary behaviors affected by nociception  the attention to the environment, as evidenced by the rearing, and the attention to itself, as evidenced by the grooming. A distinct profile of nocifensive responses was observed in the two models. The licking/biting behavior induced by formalin in the hindpaw showed temporal similarity to the lifting of hindlimb induced by formalin in the knee-joint. Further, animal undergoing paw injection of formalin exhibited a proactive coping behavior, while the ones receiving knee-jointinjection showed a passive coping behavior. The knee-joint formalin administration determined a greater reduction of rearing, while both kinds of stimuli reduced similarly the grooming expression. The administration of morphine (1.0 and 4.0 mg/kg) reduced both the expression of licking/biting paw (hindpaw model) and sustained lifting of hindlimb behaviors (knee-joint model) in both phases of the formalin test. Furthermore, the morphine reduced the rearing differently between animals of the hindpaw (0.4, 1.0 and 4.0 mg/kg) and knee-joint models (4.0 mg/kg) besides reducing the grooming similarly in animals of both models (4.0 mg/kg). Both, midazolam (0.5 mg/kg) and pentylenetetrazole (15 mg/kg), attenuated the licking/biting behavior, but each reduced grooming and rearing, respectively, in hindpaw model only. Thus, these results suggest that knee-joint model may be a better correlate to the human pain and could be a more predictive model for the development of analgesic drugs. We also suggest that the restoration of normal attentional behaviors either to the environment or to itself, are desirable properties for a painkiller, however, no drug used herein restored these behaviors. Interestingly, the standard analgesic morphine accentuated the depressive effect of nociception on these behaviors.