Modulação glutamatérgica da matéria cinzenta periaquedutal no processamento emocional negativo: influências do sexo em modelos de condicionamento aversivo

Abstract

Comportamentos defensivos são fundamentais para a sobrevivência e resultam de processos neurobiológicos que envolvem avaliação de risco, aprendizagem associativa e resposta a ameaças. Este estudo investigou os mecanismos comportamentais e neurobiológicos que sustentam a formação e a expressão de respostas defensivas em ratos, com foco nas diferenças sexuais e no papel da neurotransmissão glutamatérgica na matéria cinzenta periaquedutal dorsolateral (MCPdl). Para isso, foram utilizados ratos machos e fêmeas submetidos a protocolos de condicionamento aversivo olfatório com estimulação glutamatérgica (NMDA) da MCPdl ou choque nas patas como estímulos incondicionados. Foram avaliados comportamentos defensivos e de avaliação de risco nas sessões de condicionamento e teste. Os resultados indicaram que a ativação dos receptores NMDA na MCPdl induziu respostas defensivas imediatas compatíveis com o processamento de ameaça de maneira sexo-dependente. As fêmeas apresentaram maior variabilidade comportamental e maior expressão de comportamentos de avaliação de risco. Os protocolos de condicionamento aversivo também apresentaram resultados diferentes: o primeiro protocolo facilitou a visualização da resposta defensiva imediata, mas não gerou uma memória associativa robusta. No condicionamento com choque nas patas, o bloqueio de receptores NMDA com AP5 não alterou a resposta imediata ao estímulo aversivo, mas dificultou formação da memória associativa nos machos. Em fêmeas, o AP5 não interferiu na expressão comportamental, reforçando a presença de diferenças sexuais no processamento de experiências traumáticas. Esses achados reforçam a ideia da MCP como um hub integrativo no circuito de defesa, participando tanto da coordenação motora da resposta defensiva como dos aspectos associativos e mnemônicos da experiência aversiva. Em conjunto, esta tese contribui para o entendimento das bases neurais da resposta defensiva, destacando como as diferenças sexuais na MCPdl afetam a construção de respostas adaptativas a experiências traumáticas. Além disso, os resultados encorajam a reavaliação dos paradigmas e critérios de avaliação em estudos sobre processamento emocional, incluindo o sexo como uma variável biológica.

Abstract: Defensive behaviors are fundamental for survival and result from neurobiological processes involving risk assessment, associative learning, and threat response. This study investigated the behavioral and neurobiological mechanisms underlying the formation and expression of defensive responses in rats, focusing on sex differences and the role of glutamatergic neurotransmission in the dorsolateral periaqueductal gray (dlPAG). For this purpose, male and female rats underwent olfactory aversive conditioning protocols with glutamatergic (NMDA) stimulation of the dlPAG or footshock as unconditioned stimuli. Defensive and risk-assessment behaviors were evaluated during conditioning and test sessions. Results indicated that activation of NMDA receptors in the dlPAG induced immediate defensive responses consistent with threat processing in a sex-dependent manner. Females exhibited greater behavioral variability and higher expression of risk-assessment behaviors. The aversive conditioning protocols also yielded distinct outcomes: the first protocol facilitated the observation of immediate defensive responses but did not generate robust associative memory. In the footshock conditioning, blockade of NMDA receptors with AP5 did not alter the immediate response to the aversive stimulus but impaired associative memory formation in males. In females, AP5 did not interfere with behavioral expression, reinforcing the presence of sex differences in the processing of traumatic experiences. These findings support the idea of the PAG as an integrative hub in the defense circuit, participating both in the motor coordination of defensive responses and in the associative and mnemonic aspects of aversive experiences. Taken together, this thesis contributes to understanding the neural bases of defensive responses, highlighting how sex differences in the dlPAG affect the construction of adaptive responses to traumatic experiences. Moreover, the results encourage the reevaluation of paradigms and assessment criteria in studies of emotional processing, including sex as a biological variable.